前言：

最近做了好幾個項目都是涉及流化床制粒的，通過項目的開展和相關資料的閱讀對流化床制粒進行了一定的總結，分享給大家，希望對大家有幫助。

整個總結分為設備篇（簡單介紹一下流化床的關鍵部件）、物料篇（主要介紹流化床制粒所用的各種粘合劑）、工藝篇（對流化床制粒的幾個過程進行分別介紹）以及其他一些常見問題。如有不足之處，敬請廣大站友指正和補充。 

1. 設備篇

一個完整的流化床設備包括了空氣處理單元、物料槽、擴展槽、過濾袋、噴液系統(粘合劑制備罐、蠕動泵、噴槍)和控制系統等部門組成，對其中關鍵的幾部分進行說明：

空氣處理單元：

流化床制粒所用的空氣必須經過過濾和除濕(加濕)，這里特別要強調的是除濕(加濕)裝置，空氣的濕度對流化床的制粒效果會有顯著的影響，在不同的季節，空氣的濕度顯著不同，冬季1度露點相當于每kg空氣中還有4g水，而夏季20度露點相當于每kg水中含有15g水，如果沒有加濕或除濕設備，那可能導致工藝的重現性差。露點溫度并不是越低越好，低了物料容易產生靜電影響最終收率，還會導致LOD偏低；太高會延長干燥時間，一般建議控制進風露點在8-10度左右，10度露點溫度相當于每kg空氣中含有8g水，對于細粉率極高的物料，可見采用15度左右的露點溫度，可以有效降低靜電和保證流化狀態。

物料槽：

物料占物料槽總體積的35-90%最為合理，粉末制粒后得到的顆粒與起始粉末的堆密度會略有升高，但是差異不大，所以只要保證開始投料量處于物料超最佳體積范圍即可。物料槽的底盤開孔率非常重要，它決定了物料流化時的壓差，開孔率一般為12%，底盤的孔徑一般為100μm。

噴槍：

液體在經過霧化后溶液體積擴散1000倍左右，噴嘴的口徑大小一般對制粒效果沒有太大的影響，溶液型粘合劑建議使用小口徑噴嘴，混懸液和淀粉漿建議使用大孔徑噴嘴。噴嘴的數量常見的有單噴嘴型，三噴嘴型和六噴嘴型三種，但是要注意多噴嘴型時每個噴嘴的噴液范圍不可重疊，否則會造成粘合劑局部過量。

過濾袋：

常采用聚酯材料，一般為20 μm 的透過率，最小可達到3-5 μm，目前也有金屬過濾器，在制粒時通過壓縮空氣反沖出去上面的物料粉末，每個過濾器都配有沖洗噴頭，可實現在線清洗。

2. 物料篇

主要是想介紹一下流化床制粒所用的粘合劑：

（1）淀粉漿：

在流化床制粒時，淀粉漿的濃度一般建議在8%一下，需要特別注意的是淀粉漿在不同溫度下的粘度差別非常大，所以用蠕動泵噴液時的速率也會不同，這邊有個參數可供大家參考，建議將淀粉漿加熱至82-86度時停止加熱，整個制粒過程中始終保持溫度大于60度。如果覺得淀粉漿的粘度低，可以采用混合粘合劑，如6%淀粉漿+3% PVP。

（2）預膠化淀粉：

可以部分溶于冷水，建議濃度5-8%，也可以直接以粉末形式加入處方中，以水作為潤濕劑制粒，但是與液體形式相比要達到相同的粘合效果需2-4倍量。

（3）PVP K30：

溶于水or乙醇，濃度范圍5-30%，流化床中常用濃度為20%，也可直接加入粉末處方，用水或乙醇作為潤濕劑進行制粒，但是達到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作為粘合劑需要特別注意兩點，一是含PVP的片劑在儲存后通常會變硬，所以適合于泡騰片or 咀嚼片，而是PVP具有較強的引濕性，如果要避免這一點，可以使用PVP的衍生物， 如BASF的VA64和ISP的S630，它們的粘性同PVP K30，但是吸濕性大大減小。

（4）PVP K90：

常用濃度為3-5%，配制時溶解速度較慢，制備的顆粒粒徑大，硬度大，不是特別常用。

（5）HPMC：

通常使用的是低粘度型號，常見的有Dow的E3和E5，日本信越的pharmacoat 603和606，常用水或者水/乙醇作為溶媒，常用濃度10-15%，如果以水為溶媒可以先將HPMC分散于80-90度熱水中，攪拌均勻后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中，在加水稀釋溶解。

3. 工藝篇

流化床整個制粒過程主要分為四個步驟：物料預熱、噴液、干燥和冷卻，各過程描述如下：

(1)物料預熱：

其實在物料預熱之前還有空機預熱，空機預熱的主要目的有兩個：一是流化床開機初始的進風風量一般都不穩定，通過空機預熱讓設備運行一定時間后可以保證該參數趨于穩定，避免參數不穩定對后面物料預熱造成不利影響；二是通過機器預熱，可以大大減少物料預熱時間，提高效率。

物料預熱階段的參數設置建議：由于開始物料細粉率極高、靜電也比較大，建議在保證物料流化狀態下采用較低的進風風量，流化床的抖袋頻率盡可能高一點；以物料溫度作為程序的跳轉點，跳轉點的物料溫度因產品性質和生產批量的不同略有不同，一般是在45-50度。

(2)噴液：

建議每次進行流化床之前，特別是首次使用一種粘合劑時，先進行噴液測試，記錄噴液曲線，即蠕動泵上的標示數對應的噴液速率；觀察在設定的霧化壓力下粘合劑的霧化狀態，判斷標準：霧化噴液時，手掌與噴液方向垂直快速穿過整個噴液面，以手掌上沒有明顯濕潤感為宜。

噴液階段的參數設置建議：噴液開始階段，物料的粒徑逐漸由小變大，為了保證流化狀態，可以對進風風量進行相應調整（風量由小到大）；過濾袋的抖袋頻率開始噴液時可以設置相對較高，等物料逐漸成顆粒時可以降低抖袋頻率和時間。噴液階段一般是以時間為跳轉點。

如果是處于工藝摸索階段，建議定時從流化床取樣口取樣，觀察顆粒狀態，特別是要防止顆粒過濕，另外，為了保證顆粒質量同時提高生產效率，建議將整個噴液過程分為若干個(一般為2-3個)噴液速率進行梯度制粒。定時記錄系統相關參數（包括了進風風量、進風溫度、排風溫度、物料溫度、噴液速率、霧化壓力、物料壓差、過濾袋壓差、過濾袋抖袋頻率和時間等），一個好的流化床工藝在每個噴液速率梯度下均會有平臺期，即上述所有的參數均保持穩定。如果系統的參數在整個噴液狀態不停變動即使最終制備的顆粒較好，不一定說明你工藝較優，尤其是重現性很可能不佳。

(3)干燥：

噴液結束后，對物料進行干燥，干燥溫度一般不可過高，否則容易造成過干燥，在工藝摸索階段一般需要在達到一定物料溫度時取樣，測定顆粒的LOD，當LOD在設定范圍內時干燥結束，如果不清楚應該達到的LOD值，普通片一般建議1%-1.5%，也看到過一些產品的LOD定于<1%，一般建議LOD值盡量不高于2%，但是這些建議不適用于以下產品：緩釋片(干燥后LOD值一般都相對較高)，空白片和中藥片劑(顆粒一般都較難干燥，很難達到2%以下)，當工藝成熟后可以以干燥時間作為過程跳轉點，因為干燥一定時間后顆?？梢赃_到一定的物料溫度，對應相應的LOD。

(4) 冷卻：

沒有太多需要說明的地方，只要靜置冷卻即可，一般以物料溫度或者時間作為跳轉程序跳轉點 

4、常見問題篇

(1)采用流化床制粒得到的顆粒細粉較多，如果不希望更改處方，可以調整那些工藝參數？

答：可以采用的方法包括：降低進風風量、增加噴液速率、降低霧化壓力，后二者效果更為明顯，但前提是必須保證粘合劑(潤濕劑)具有較好的霧化狀態。

(2)產品之前采用濕法制粒工藝，有無可能改為流化床制粒？

答：這種轉化一般是能實現的，但是需要特別注意用流化床和濕法制粒機制備的顆粒性狀差別會很大，比如堆密度，如果濕法制粒得到的顆粒堆密度為0.7，那么采用流化床制粒后得到的顆粒堆密度一般只能在0.5左右，還有就是濕法制粒的處方轉化為流化床制粒后，粘合劑的用量需增加50%左右。不過緩釋片的制粒還是建議采用濕法，不推薦采用流化床制粒。

(3)小劑量的物料如何保證混合均勻性？

答：小劑量藥物一般不推薦采用等量遞加混合均勻后再轉入流化床中制粒，可以直接將藥物溶解或混懸于粘合劑中，采用霧化噴入，保證含量均勻。這里需要注意的是在噴液完成后務必用溶劑潤洗容器，否則容易導致含量偏低；如果流化床制粒采用淀粉漿作為粘合劑，因為淀粉漿通常是在加熱后噴入的，所以要保證藥物是熱穩定的，如果熱不穩定可以將藥物單獨溶于或混懸于水中在粘合劑之前噴入。

(4)如果物料之間的密度差異大，如何防止在流化床制粒時的分層？

答：這種案例其實是不建議用流化床制粒的，但是如果一定需要采用該法，可以先在流化床外混合均勻后轉入流化床，運行后開始階段采用較大的噴液速率進行制粒。

(5)如何消除制粒過程中的靜電？

答：流化床整個制粒過程中，靜電最嚴重階段是物料預熱階段，如果靜電嚴重很容易導致物料損失嚴重。流化床設備本身會有一些連接導線減少靜電，除此之外，提高水分含量對于靜電消除非常有效，在處方中加入少量微粉硅膠對于靜電的消除也非常有幫助。一些小型流化床設備的流化室是塑料材質的，整個過程中靜電都會很嚴重，得時不時用濕抹布擦擦流化室外部。

6 熱敏性藥物在使用流化床制粒時需要注意什么？

答：主要需要注意兩點：一是盡可能降低進風溫度，是物料溫度不高于限定值；二是盡量提高進風風量，使物料保持較好的硫化狀態，避免底部局部高溫對物料可能造成的影響。

(7)流化床制得的顆粒有那些評價參數？

答：評價參數包括了LOD、堆密度和振實密度、粒徑分布、流動性以及可壓性等，其中前面三個參數建議必須測定。顆粒的最終評價還是得基于壓片狀況。

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